EfthymiaSoura,MD,PhilipJ.Eliades,BS,KristenShannon,MS,AlexanderJ.Stratigos,MD,PhD,andHensinTsao,MD,PhD,Athens,Greece,andBoston,Massachusetts

恶性黑色素瘤若未在早期发现和治疗，将成为最致命的皮肤肿瘤。约10%的黑色素瘤患者有家族史；然而具备真正遗传性黑色素瘤特征（即单血统、多代发生、多处原发性皮损和早期发病）的个体非常罕见。尽管新发现许多与遗传性黑色素瘤相关的基因，最常见的仍然是CDKN2A突变。家族性黑色素瘤表现为非典型多发痣时应高度怀疑CDKN2A突变。这些患者是原发性多发黑色素瘤和内脏器官恶性肿瘤，尤其是胰腺癌的高风险人群。因此，多学科会诊在许多病例中是必要的。一些研究建议定期对患者及其一级亲属进行皮肤镜和全身影像学检查。此外，进行必要检测的遗传学咨询对家族性黑色素瘤患者来说也十分有价值。然而这必须非常谨慎，且只能由经过癌症风险分析培训的有资质的医师进行。

关键词：CDK4；CDKN2A；家族性黑色素瘤综合征；FAMMM；黑色素瘤遗传学；混合癌综合征。

遗传性黑色素瘤总论

要点

遗传性黑色素瘤可以作为家族性黑色素瘤综合征或混合癌综合征的一部分

皮肤恶性黑色素瘤（cutaneousmalignantmelanoma，CMM）若未在早期发现和治疗，将会高度致命。在过去的几十年中，黑色素瘤的发病率不断增长。在发达国家，CMM是排名第6的常见癌症，每年至少造成全球47,人死亡（其中45%发生在欧洲）。无论是年轻人群还是老年群体，CMM的发病率均在增长。与年报告的,例相比，预计年新发病例数将增至,1。约7%到15%的黑色素瘤病例有家族史，但这并不意味着家族成员间存在单基因突变的传递2。大部分家族性黑色素瘤病例均在易感皮肤类型的基础上有日光暴露史2。总的来说，约45%的家族黑色素瘤明确与胚系基因CDKN2A或CDK4突变相关。由于携带新易感基因的黑色素瘤非常罕见，CDKN2A是最主要的突变基因（见本文第二部分中的继续教育部分）。尽管黑色素瘤家系的其它突变基因研究已取得巨大进展，但似乎仍有不少致病突变尚未被发现3。混合癌综合征（mixedcancersyndrome，MCS）一词用于表示家族总体上各种癌症（包括黑色素瘤在内）高发的状态。在过去的几年中，在对特定类型恶性肿瘤易感的家庭里，黑色素瘤的发病率也在升高。黑色素瘤肿瘤综合征一词可能更适合将此与以CMM为主要临床表型的遗传性黑色素瘤区分开来。

家族性非典型性多发痣和黑色素瘤综合征（在线人类孟德尔遗传OMIM）与家族性非典型性多发痣和黑色素瘤-胰腺癌综合征（OMIM）

要点

已证实黑色素瘤、多发痣、胰腺癌和CDKN2A突变之间存在正相关

年，Norris报告了首例有记录的家族性黑色素瘤病例。这是一名59岁的男性黑色素瘤患者，全身大量多发痣，有黑色素瘤家族史4。约1个世纪后，Lynch和Krush描述了家族性非典型性多发痣和黑色素瘤（FAMMM）综合征，并阐述胰腺癌（pancreaticcancer，PC）、多发痣和黑色素瘤的联系5。与此同时，Clark描述了一个类似的表型：B-K痣综合征，表现为众多非典型痣基础上的家族性黑色素瘤6。上世纪90年代初，不少团体报告了不同FAMMM家系中细胞周期基因p16（现称CDKN2A）的胚系突变7,8。

家族性非典型性多发痣和黑色素瘤综合征的临床特征

要点

表现为多发（＞50）不典型痣伴黑色素瘤或有黑色素瘤家族史的患者应怀疑FAMMM

FAMMM患者发生黑色素瘤的年龄较早，且出现第二个原发性黑色素瘤的风险比一般人群高

除大量非典型痣外，FAMMM患者也有可能在正常皮肤发生黑色素瘤

FAMMM临床表型包括具有大量且部分有不典型痣和黑色素瘤家族史（图1，A），部分诊断要素见表Ⅰ。癌症、特别是黑色素瘤家族史是确诊FAMMM综合征的关键，必须详细询问并记录。家系成员确诊CMM和其他肿瘤（表Ⅱ）的年龄，以及家族性的皮肤特征（如红色头发和皮肤白皙等）应特别留意，因为这些特点可能与疾病高风险有关9。疑诊FAMMM时，不仅患者本人全身所有的痣要接受细致检查，患者的一级和二级亲属也应如此。

FAMMM患者痣的表现多样（图1，A）。部分有异型性的痣与黑色素瘤十分相似，分散在许多看似良性的痣中，故并不容易将其识别。与普通的痣相比，非典型痣更易转变为恶性，然而FAMMM患者的黑色素瘤更常见于正常皮肤10,11。

尽管FAMMM综合征患者黑色素瘤的发病风险显著升高，但FAMMM相关黑色素瘤和散发黑色素瘤病例间的遗传学差异仍未明朗。FAMMM患者更易患浅表扩散型和结节型黑色素瘤，有趣的是其它发现表明伴CDKN2A突变的CMM侵袭力比野生型的差（例如Clark分级较低）12,13。FAMMM患者和散发黑色素瘤对照之间发病部位和Breslow肿瘤厚度的统计学差异并不显著。Sargen等在近期报告称，CDKN2A突变阳性的CMM病例与浅表扩散型黑色素瘤相比，更倾向于出现如下组织学特征：色素含量更高（P=0.02）、派杰病样辐射模式比例更高（P=0.07）和垂直生长面上以非梭形细胞形态为主，然而建立特异的组织病理学特征条目仍需要更多的研究14。Gillgren等发现，家族性黑色素瘤更倾向于发生在躯干，而不是头部和颈部15。近期研究表明，携带和不携带胚系基因CDKN2A突变的患者体细胞BRAF和NRAS的突变率无明显差异。Zebary等的研究显示，在携带CDKN2A突变的CMM患者中，分别有43%和11%的患者存在BRAF和NRAS突变，而无基因突变的对照组则分别为39%和14%16。其他研究结果类似17。家族性黑色素瘤和散发黑色素瘤的转移模式并无差异，故似乎没有必要对于FAMMM患者建立不同的黑色素瘤治疗后随访程序18。然而，部分FAMMM患者胰腺癌的发病风险确实值得特殊







































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